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- 識別新的“氧化應激傳感器” MTK1
- 來源：賽斯維傳感器網(wǎng) 發(fā)表于 2020/9/3
氧化應激誘導的MTK1活化需要MTK1的氧化和還原。將細胞用H2O2處理指定的時間。細胞提取物在非還原條件下進行電泳，并用抗Myc抗體進行免疫印跡（上圖）。免疫沉淀的Myc-MTK1在還原條件下進行電泳，并用抗P-MTK1或抗Myc抗體（中間和底部）進行探測。圖片來源：東京大學醫(yī)學科學研究所
在老齡化社會中，正在進行各種研究以探索活性氧與與衰老相關的疾病，例如癌癥，慢性炎性疾病和代謝綜合征之間的關系。
一個研究小組在醫(yī)學科學的東京日本大學研究院，由Mutsuhiro Takekawa教授為首，已發(fā)現(xiàn)一種新的機制，是引起通過檢測細胞反應的氧化應激在人體內(nèi)。MTK1 SAPKKK被認為是一種新型的人類氧化應激傳感器，可以感應體內(nèi)過量的活性氧并將該信息傳遞給細胞，從而導致細胞死亡和炎性細胞因子的產(chǎn)生。這項研究的結(jié)果發(fā)表在2020年6月24日的《科學進展》上。
MTK1 SAPKKK感知細胞的氧化還原狀態(tài)并將其轉(zhuǎn)導為SAPK信號傳導
生命有機體通過氧氣呼吸獲得生命活動所需的能量。然而，已知在該過程中在人體中產(chǎn)生活性氧作為副產(chǎn)物。
活性氧的過量產(chǎn)生會導致細胞受損，并引起各種疾病，例如衰老，癌癥，慢性炎性疾�。愶L濕關節(jié)炎等），代謝綜合征和神經(jīng)退行性疾病。因此，認為人體具有用于感測并適當?shù)仨憫苫钚匝醯倪^量產(chǎn)生引起的氧化應激狀態(tài)的機制。但是，詳細的機制尚不清楚。
MTK1和ASK1 SAPKKKs都是氧化應激誘導的SAPK信號傳導的主要介體。但是，它們具有不同的時間和劑量響應特性。雖然ASK1對氧化應激快速而敏感地做出反應，并誘導SAPK的早期和短暫激活，但MTK1對氧化應激較不敏感，而被緩慢激活。但是，一旦MTK1被激活，它可以引起延長的SAPK激活，從而決定細胞命運的決定。GARD，GADD45結(jié)合和氧化還原傳感器域。圖片來源：TAKEKAWA Mutsuhiro
細胞通過誘導細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導來響應氧化應激，包括信號轉(zhuǎn)導的p38和JNK MAPK（SAPK）途徑，但其潛在機制仍不清楚。研究團隊報告說，MTK1 SAPKKK充當氧化應激傳感器，可感知細胞的氧化還原狀態(tài)并將其轉(zhuǎn)化為SAPK信號傳導。
氧化應激后，MTK1迅速被氧化，隨后在進化保守的半胱氨酸殘基處逐漸還原。這些偶聯(lián)的MTK1的氧化還原修飾引發(fā)其催化活性。
基因敲除實驗表明，氧化應激誘導的SAPK信號傳導是由兩個SAPKKKs MTK1和ASK1的協(xié)同激活介導的，它們具有不同的時間和劑量響應特征。
他們發(fā)現(xiàn)，MTK1介導的氧化還原傳感系統(tǒng)對于延遲和持續(xù)的SAPK活性至關重要，并決定了細胞命運決定，包括細胞死亡以及巨噬細胞呼吸爆發(fā)期間的IL-6產(chǎn)生。他們的研究結(jié)果描述了一種分子機制，通過該機制，細胞可以在波動的氧化還原環(huán)境下產(chǎn)生最佳的生物反應。
有關研究的詳細信息，請參見論文。
THP-1細胞感染了表達兩種針對MTK1（＃1或＃2）的不同shRNA的逆轉(zhuǎn)錄病毒。對感染的細胞進行藥物選擇，合并并通過免疫印跡分析MTK1表達（左）。用酵母聚糖刺激指定的MF達指定的時間。使用qRT-PCR分析IL-6 mRNA的表達水平（右）。圖片來源：?TAKEKAWA Mutsuhiro
應用于癌癥，代謝綜合征的治療
東京大學醫(yī)學科學研究所的竹川教授說：“這項研究揭示了人體氧化應激反應機制的一部分。MTK1分子中的Cys殘基對于其功能至關重要。氧化應激傳感器不僅在人類中而且在各種各樣的脊椎動物中都高度保守，并且在進化上也保守了MTK1介導的氧化應激反應。這強烈暗示了該機制是各種脊椎動物所共有的�！�
該研究小組希望，這項研究的結(jié)果將在將來用于開發(fā)與活性氧有關的各種疾病的治療劑，例如癌癥，慢性炎癥性疾病和代謝綜合征。這些結(jié)果是與日本大阪大學微生物疾病研究所的Hiroaki Miki教授合作獲得的。
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